在循证医学这一概念提出后，大量的临床研究证据被应用于指导临床实践，包括指南和共识的建立。然而近十年，《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等一系列高水平临床研究期刊中逐渐涌现出大量的真实世界证据（real-world evidence，RWE）。就在2016年底，美国国会公布的《21世纪治愈法案》中也提出将采用真实世界研究（real-world study，RWS）产生的证据用于医疗器械的审批[1]。真实世界数据（real-world data，RWD）是通过一系列手段（如电子健康病历、账单数据、疾病注册信息以及患者自身报告）获得的与患者本身健康状况和/或卫生保健的供给相关数据。而RWE则是对这些RWD进行加工和分析得到的与临床资源与医疗产品的利用及其潜在获益与风险相关的临床证据[1]。那么RWE与随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）到底存在何种差异？本综述将基于这些问题对RWE的特征进行介绍。

一、与RCT

循证医学是通过临床研究所获得的证据来判断医疗方式的疗效与安全性，并为医疗决策的制定提供指导[2]。多年来，由于随机、对照与双盲等方法能够很好地控制临床研究的偏倚，RCT的循证等级一直处于较高的地位。因此，循证医学的证据来源也主要局限于这一研究类型。虽然RCT的研究设计甚为严谨，但作为一种主要用于评价新药或新的适应证的试验性研究，为了获得更好的治疗反应性，受试者纳入排除标准甚为严格，使得其研究人群代表性较差，研究外部真实性不足。RCT数据与真实临床之间一直存在着不可逾越的鸿沟，因此RCT所获得证据无法很好地代表真实世界的治疗情况。在真实世界的环境下，长期血糖控制不佳通常会危及2型糖尿病（T2DM）患者大血管、微血管，并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，进而产生一系列的并发症。然而，在RCT当中，为了更好地体现治疗方式的有效性，如肝肾功能受损、视网膜及微血管病变等患者均会被排除[3]。有Meta分析结果显示40%以上的临床试验对受试者年龄上限进行了设置，90%以上的试验将有并发症的患者进行了排除[4]。因此，RCT所带来的证据无法很好地为年龄大且并发症数量多的患者治疗提供参考。

解决这一问题的最好方式是将RCT的范围扩大。然而，扩大研究人群，就会导致诸如疾病症状不统一、终点事件发生率低、疾病分期与前期病变不一致、合并症与社会经济学状态存在差异以及RCT实施费用高昂等问题。

与RCT类似，RWE同样能够提供与临床设置以及医疗提供者对于疗效和结局的影响效果相关的信息。RWE比在特定的研究环境中所采取的临床决策更加有效，并节省时间与经费[5,6]。RWE更加关注临床实践，是在真实世界更加广泛的人群中进行探讨，应用的是更加常用的数据收集系统，更大程度和更广泛地收集到临床数据[7]。

RWE同样可以通过不同的研究类型获得，如观察性研究和干预性研究。RWS的实施同样可以应用随机化，如实用性临床试验（pragmatic clinical trial，PCT），PCT是一种用于衡量某种治疗方案在日常临床实践中的效果（effectiveness），而RCT是用来衡量某种治疗方案在理想实验条件下对严格符合受试条件的受试者的治疗效能（efficacy）。此外，PCT所选择的受试人群为该治疗措施欲施加的全部人群，尽可能保证了研究的外部真实性；PCT所应用的干预手段均为临床实践当中所应用的治疗方式，通常为一整套的干预措施，所选择的对照也是另外一种干预措施，而不会应用安慰剂[8]。在PCT中，随机主要用于将受试者的基线资料进行均衡，而后续的随访方式以及临床观察均符合真实世界临床实践。TOSCA.IT研究[9]作为一项PCT研究，比较了临床应用当中常见的吡格列酮和磺脲类药物联合二甲双胍，对二甲双胍单药治疗失败T2DM患者心血管结局的影响。研究中将3 028例50~75岁T2DM患者按照1︰1比例随机分配至吡格列酮和磺脲类作为辅助用药的组别当中，并进行了为期1年多的随访[9]。因此RWS与RCT并非完全对立，RWS可以应用随机化，其干预手段是基于真实世界的设置并应用于临床实践当中。

近些年，有两项发表于《新英格兰医学杂志》的大型研究——EMAP-REG和CANVAS引发研究者的广泛关注。两项研究遵循传统的RCT设计，入组已确定心血管及心血管高风险的T2DM人群，以主要心血管事件作为主要终点，结果显示钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT2i）对于T2DM患者具有心血管保护作用。另一项大型RWE是CVD-REAL[10]研究，比较了SGLT2i与其他降糖药物对于T2DM患者发生心血管死亡和因心衰住院的影响，结果显示与其他降糖药物相比，在欧美六国人群当中，SGLT2i能够显著降低因心力衰竭住院[风险比（Hazard Ratio，HR）为0.61]；95%置信区间[95%CI为（0.51，0.73；P<0.001）]、心血管死亡[0.49（0.41，0.57）；P<0.001]以及因心力衰竭住院或死亡[0.54（0.48，0.60）；P<0.001]的发生，同样提示SGLT2i对T2DM患者具有心血管保护作用。CVD-REAL 2研究[11]结果于2018年在美国心脏病学会杂志中进行了发表，与CVD-REAL不同，本研究纳入有心血管风险的亚洲T2DM人群，结果与CVD-REAL类似，提示与其他降糖药物相比，SGLT-2i能够显著降低因心力衰竭住院[0.64（0.50，0.82）]、心血管死亡[0.51（0.37，0.70）]、因心力衰竭住院或死亡[0.60（0.47，0.76）]、心肌梗死[0.81（0.74，0.88）]和卒中[0.68（0.55，0.84）；均P<0.001]的发生。尤此可见，在观察性研究设置当中获得的RWE也同样非常有价值，研究结果可以为后续的前瞻性临床试验提供假说，同时为干预性研究（包括RCT）结论的普适性提供依据。RCT与RWE可相互验证，相互补充。此外，值得一提的是，针对达格列净的DECLARE研究是目前规模最大的糖尿病患者心血管一级和二级预防研究，纳入中国大陆人群。虽然DECLARE是一项RCT研究，但从其基线资料结果可以看出受试者包括59.4%高风险心血管疾病患者以及40.6%已确诊心血管疾病患者[12]，该研究纳入人群的比例已最大程度接近真实。该研究结果预计11月公布，该研究将与我们在RWS观察到的SGLT2i对T2DM全人群的心血管保护相互验证。然而在观察性研究设置当中，需要依靠更新的分析方式以及更加全面而真实的数据来源，尽量去避免观察性研究所带来的各种偏倚。

二、我国关于RWS的施行规范

2017年12月25日，白骅等共同撰写的《中国临床医学真实世界研究施行规范》（以下简称规范）发表于中华实验和临床感染病杂志（电子版)[13]。规范中不仅介绍了RWS的意义、研究类型，同时还为中国RWS的实施提供了施行准则。关于样本量估计，规范中指出首先需要考虑效应量的大小以及统计学把握度，同时需要选择尽可能充分的临床信息作为估算的数据基础。为了保证RWS能够覆盖更广泛的患者群体，应尽量选择较大的样本量。同时，对于异质性的受试者，能够通过亚组分析获得更有价值的信息。规范还强调在RWS实施过程当中的患者随访管理、数据管理、数据分析以及研究质量控制。

虽然目前美国食品药品监督管理局已经将RWE应用于医疗器械的审批，但RCT研究在药物和器械上市的进程当中仍然具有非常重要的地位。因此，RWE与RCT可互相补充，但RWE会更多地出现在新的指南和共识当中，为临床决策提供依据。当然，从DECLARE研究可以看到，合并各种并发症的受试者也逐渐被纳入大型RCT研究中，提示研究者也在尽力提升研究的外部真实性，在更大的人群中验证干预效果。同时，RWE的应用也日渐成熟。由于RWD的信息量越来越大，因此更新的统计学方法也需配合RWS的进展而进步。应用这些统计学方法尽可能控制RWE中的偏倚，从大数据当中提炼和挖掘出更有临床意义的结果。

原创：中华糖尿病杂志