高尿酸血症被认为是慢性肾脏病（CKD）发展的危险因素，也与CKD的全因死亡率有关。 已有研究表明，黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）具有良好的降尿酸和肾脏保护作用。促尿酸排泄药，苯溴马隆是广泛用于调节高尿酸血症的URAT1抑制剂。但是，促尿酸排泄药可能会增加尿液中尿酸过饱和浓度和风险，导致肾脏保护作用不足。

近期，由国内学者发表于Clin Exp Nephrol杂志的一项为期1年的前瞻性RCT研究比较了苯溴马隆和非布司他在估计肾小球滤过率（eGFR）为20-60mL/min/1.73m2的高尿酸血症患者中的安全性和有效性。

该研究结果，从有效性方面来看，苯溴马隆和非布司他可有效降低的CKD患者（eGFR 20-60mL/min/1.73m2）的血尿酸水平并维持肾功能。苯溴马隆或非布司他降尿酸治疗可以增加血清血红蛋白水平并可能改善贫血。从安全性方面来看，苯溴马隆和非布司他的使用对心血管系统无不良影响。非布司他治疗可预防和改善肾结石，而苯溴马隆可促进肾结石的生成，可见非布司他用于CKD患者的安全性优于苯溴马隆。
 

方法：
本研究为一项单中心、平行分组、随机临床试验（RCT）。研究者将eGFR 20-60 mL/min/1.73m2的高尿酸血症受试者随机分配到苯溴马隆和非布司他治疗组。从小剂量开始滴定调节药物剂量。

在基线，第1，2，3，6，9和12个月时对所有受试者进行随访。苯溴马隆以25mg/天的剂量起始，非布司他以20mg/天剂量起始。每次随访通过滴定调整两种药物的剂量，以将SUA降低到目标范围内。苯溴马隆的最大剂量为100mg/天，非布司他为80mg/天。使用生化分析仪进行血液和尿液检查，包括血常规、血脂、肝功能、肾功能、心肌酶、尿蛋白和尿尿酸。每3个月进行一次尿路超声检查。研究过程中的急性痛风发作依据2012年美国风湿病学会指南进行治疗。

纳入标准：（1）18-75岁，（2）eGFR 20-60 mL/min/1.73m2（CKD-epi方程计算）;（3）痛风或无症状性高尿酸血症，SUA≥480 μmol/L（8.0 mg/dL）。

排除标准：（1）急性痛风发作，（2）活动性肝病、肝功能异常、丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）是正常范围的两倍，（3）妊娠或哺乳期，（4）其他降尿酸药，（5）酗酒史或每日饮酒量超过15毫升，（6）恶性肿瘤，（7）合并心力衰竭、不稳定心绞痛或中风，以及（8）合并重度尿路结石引起的肾积水。

退出标准：（1）撤回知情同意，（2）失访，（3）未经研究者批准增加其他降尿酸药物或改变剂量，（4）依从性差或违背随访方案，以及（5）意外怀孕。

研究终点：由肾结石引起的肾积水，肾结石的大小或数量增加，任何时候血清肌酐（SCr）水平翻倍，eGFR <20 mL/min/1.73m2或需要肾脏替代治疗。

目标SUA水平：痛风患者SUA≤360μmol/L（6.0 mg/dL）；对于无症状性高尿酸血症，女性SUA≤360μmol/ L（6.0 mg/dL），男性≤420μmol/ L（7.0 mg / dL）。
所有报告的p值都是双侧的。p值<0.05被认为有显著性意义。
 

结果：
根据纳入/排除标准，2014/10至2017/10共筛查的93例患者，均为来自中国华东地区的汉族人。研究纳入了符合入排标准的73例受试者，最终对66例受试者（每组33例）进行分析（图1）。

▲图1.受试者流程。 SUA血清尿酸，eGFR估计肾小球滤过率

在基线时，两个治疗组的年龄、女性比例、体重指数、合并症史和伴随用药相似（表1）。苯溴马隆组和非布司他组分别有4例和10例患者合并既往结石病史。大多数参数如eGFR、SUA、SCr在两个治疗组之间没有显著差异（表2,3）。但是，苯溴马隆组尿尿酸（UUA）和尿α1-微球蛋白（α1-MG）明显低于非布司他组（表3）。

▼表1.基线特征

▼表2.血液实验室参数

▼表3.尿液实验室参数

对尿酸的作用
苯溴马隆的平均剂量为35.9±17.8mg/天，非布司他为22.3±11.7mg/天。与基线相比，两组治疗后血尿酸（SUA）均显著下降，但在所有访视点的结果均未见差异（图2）。

与基线相比，苯溴马隆组治疗12个月后UUA显著增加（p = 0.025，表3），而非布司他治疗后显著降低（p <0.001，表3）。

▲图2.苯溴马隆组和非布司他组在所有访视点的血清尿酸。* 
p <0.001 vs.苯溴马隆组基线值。 #p <0.001 vs. 非布司他组基线值。苯溴马隆组和非布司他组比较无差异。
 
对肾功能的作用
与基线相比，经过12个月的治疗后，苯溴马隆组和非布司他组患者的eGFR均无显著变化（表2）。 此外，两组之间的SCr和血尿素氮（BUN）相似（表2）。

此外，这两种药物对尿蛋白尿和大多数尿微量蛋白（如尿微量白蛋白肌酐比值（ACR），α1-MG，β2-微球蛋白（β2-MG），转铁蛋白和视黄醇结合蛋白质（RBP））的表达无显著影响（表3）。与基线相比，两治疗组在治疗12个月后尿IgG均显著增加（p <0.05，表3）。 非布司他在治疗后显著降低尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）（p<0.05，表3）。

安全性和耐受性
两例受试者对苯溴马隆过敏（皮肤发痒），而这种症状在停药后消失。在随访期间和最后一次访视后3个月未观察到新发结石病。在苯溴马隆组中，1例患者在最后一次随访达到终点，由于其肾结石数量增加（从1个结石增加至3个结石）。可能由于苯溴马隆在促进尿尿酸排泄过程中，使其过饱和；且该患者的尿pH为5.0。

在非布司他组中，观察到2例患者肾结石体积缩小，2例患者肾结石完全消失。非布司他组4例患者的结石改善与既往其他研究报道一致，故认为XOI可通过抗氧化作用和减少尿液中尿酸排泄来预防肾结石。在两组中的其他肾结石患者的体积和数量保持稳定。此外，在苯溴马隆组纳入的4例既往有肾结石的患者可能会影响苯溴马隆与新发性肾结石关系的探索。

两种药物治疗12个月后均未显著增加心肌酶。非布司他组的肌红蛋白在基线时高于苯溴马隆，但在用任一种研究药物治疗后其变得相似。两组治疗12个月后，肌钙蛋白T（TNT）、肌酸激酶MB（CK-MB）和前脑利钠肽（pro-BNP）的升高并不明显（表2）。 此外，组间比较没有显著性差异（表2）。

此外，在治疗12个月时，苯溴马隆组的血红蛋白、白蛋白、AST和高密度脂蛋白（HDL）显著增加（p<0.05，表2）。 在非布司他组中，血红蛋白和AST在第12个月时也显著高于基线（p <0.05，表2）。两组血红蛋白均显著增加，但其机制不明。虽然两种药物显著增加AST，但是增加值均在参考范围内。

尽管最近发表的CARES研究显示，对于痛风合并重大心血管疾病史的患者，非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇。但是，ULT的心血管安全性仍存在争议。在该研究中，苯溴马隆和非布司他的使用对心血管系统无不良影响，可能是由于研究人群不同以及相对较短的随访周期。
 

结论：
在这项为期一年的前瞻性临床研究中，苯溴马隆和非布司他可有效降低eGFR 20-60mL/min/1.73m2的CKD患者的SUA水平并维持肾功能。苯溴马隆或非布司他降尿酸治疗可以增加血清血红蛋白水平并可能改善贫血。非布司他治疗可预防和改善肾结石，而苯溴马隆可促进肾结石的生成，可见非布司他用于eGFR 20-60的CKD患者安全性优于苯溴马隆。
 

文章来源：Ai Peng,et al.Safety and Efficacyof Benzbromarone and Febuxostat in Hyperuricemia Patientswith Chronic Kidney Disease: A Prospective Pilot Study. Clin ExpNephrol. 2018 May 14. doi: 10.1007/s10157-018-1586-y.