原创 2018-03-13 更多资讯药明康德

▎药明康德/报道

1. 治疗帕金森病，基因疗法改善患者运动功能

日前，专注于严重神经疾病基因治疗的VoyagerTherapeutics公司公布了一项正在进行的1b期临床试验的数据，该研究旨在评估 VY-AADC在晚期帕金森病中的长期数据。

帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，影响了美国约100万人口，全球约700-1000万人口。目前尚无能有效减缓或逆转帕金森病进展的疗法，左旋多巴是该疾病的标准治疗方法。但随着疾病进展，患者对治疗的反应变差，经历较长时间的运动缓慢和僵硬，用药也无法达到最佳效果，这一时期叫做“关闭期（off-time）”。

VY-AADC是VoyagerTherapeutics研发的基因治疗载体。帕金森病的进行性运动症状很大程度上归因于中脑黑质中多巴胺神经元的死亡，这部分神经元能在AADC酶的催化下将左旋多巴转化为多巴胺，然后将多巴胺释放到壳核中的多巴胺受体。在晚期帕金森病中，黑质中的神经元退化，壳核中的AADC酶也显著减少，限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。然而，壳核中的内在神经元并不退化。VY-AADC由腺相关病毒-2衣壳和启动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子组成，可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元，使壳核中的神经元表达AADC酶，将左旋多巴转化为多巴胺。因此，VY-AADC有望持久地增强左旋多巴向多巴胺的转化，通过一次施药恢复患者的运动功能并缓解症状，从而提供具有临床意义的改善。

这项研究的最新结果表明，在一次性施用基因疗法后，患者的多个运动功能测量都得到持续、剂量依赖和时间依赖的改善。这些测量包括患者报告的日志、帕金森病评分量表、生活质量和在12个月时无麻烦性运动障碍的开启期日志。结果还包括队列1患者报告的从基线到3年的无麻烦性运动障碍开启期持续2.1小时的改善，队列2从基线到18个月的持续和有临床意义的3.5小时改善，以及队列3从基线到6个月的1.5小时改善，且从6个月持续到12个月。

“VY-AADC对患者的多项运动功能和生活质量测量的持续改善和程度令我们感到满意，这与VY-AADC的作用机制一致，表明患者在几乎不服用左旋多巴的情况下有能力制造更多的多巴胺，并改善他们的运动功能，”VoyagerTherapeutics首席医学官Bernard Ravina博士说：“我们期待着与FDA在C型会议中审查这些1b期研究的结果，并期待在2018年中期为关键2-3期项目中的首位患者提供治疗。”

2. 帕金森病独特基因疗法，闪电融资A轮7500万美元

神经疾病基因疗法新锐PrevailTherapeutics近日宣布，获得A轮融资7500万美元，用于推进开发独特的溶酶体功能相关基因疗法，治疗特定基因亚型的神经退行性疾病。本次融资由OrbiMed领投，Pontifax Fund, RA Capital Management,EcoR1 Capital, Omega Funds, BVF Partners, Boxer Capital, Adage CapitalManagement和Alexandria Venture Investments跟投。

Prevail成立于2017年，最初由OrbiMed旗下全球私募基金联席负责人JonathanSilverstein先生发起成立，他在2016年确诊患有因葡糖脑苷脂酶基因（GBA1）突变引起的帕金森病，此后他特别成立了GBA1基因变异亚型帕金森病专项研究基金，该专项基因联合OrbiMed再投资成立了Prevail公司，旨在开创独特基因疗法，来改善遗传基因变异型的神经退行性疾病的治疗。

在核心技术方面, Prevail获得了由Regenxbio开发的名为 NAV AAV9 的腺相关病毒（AAV）基因治疗载体技术的专利许可，将用来开发基因治疗候选产品。Prevail的研发管线专门针对那些由溶酶体功能障碍相关的特定基因变异引起的神经退行性疾病。溶酶体功能相关特定基因突变，可见于各临床亚型的帕金森病（包括年轻早发型）、某些类型的阿兹海默病、以及额颞叶失智症（痴呆）等。该公司正在开发的先导基因疗法PR001，针对GBA1基因变异靶点，主要用于治疗GBA1突变相关的帕金森病（帕金森病的GBA1突变率约10%），未来希望扩展PR001用于帕金森病的治疗作用。

“这轮融资，有助于我们推进强劲的基因疗法产品管线计划，聚焦于改善特定基因亚型神经退行性疾病患者的生活，” Prevail的创始人兼首席执行官Asa Abeliovich博士说：“我们的先导基因疗法项目将针对帕金森病患者，未来计划扩展到其他因溶酶体功能障碍导致的疾病领域。”

3. CRISPR技术帮助发现治疗渐冻人症的新靶点

肌萎缩侧索硬化病 (amytrophiclateral sclerosis，ALS) 俗称渐冻人症，是一种渐进并致命的神经退行性疾病。患者由于运动神经元的逐步死亡，导致肌肉功能退化，像刷牙、说话甚至呼吸这样简单的肌肉运动都最终无法进行。在患者大脑中出现的异常蛋白沉积是ALS的重要标志之一，但是科学家们并不清楚这些蛋白沉积如何导致神经元的死亡。日前，斯坦福大学 (StanfordUniversity) 的研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对影响ALS症状的基因进行了筛选，研究结果不但帮助科学家们进一步了解了ALS的发病机制，而且为治疗ALS提供了新靶点。这项结果发表在《Nature Genetics》上。

在ALS患者中，很常见的一个病因是在C90RF72基因上出现的六核苷酸重复序列扩增(hexanucleotide repeat expansion)，发生变异的基因会表达非常容易聚合的二肽重复(dipeptide repeat，DPR) 蛋白。DPR在细胞中的沉积被认为是导致神经细胞死亡的原因。研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在人类细胞系K562中进行了全基因组敲除筛选 (genome-wideknockout screens)。然后研究人员将DPR蛋白加入到培养基中，检测细胞敲除特定基因后会对DPR引发的细胞毒性更为敏感还是产生抗性。通过这个方法，研究人员发现了几百个基因对DPR的细胞毒性有正面或者负面的影响。为了在与ALS更为接近的细胞环境下检验这些基因的功能，研究人员在模拟ALS的小鼠神经元细胞培养模型中，进一步检测了在人类细胞中对DPR毒性影响最大的大约200个基因。经过两轮筛选，研究人员发现了十多个基因对DPR的细胞毒性影响最大。

在这十几个基因中，有几个基因被敲除之后会对细胞产生很强的保护作用。例如，名为RBA7A的基因是一个内溶酶体运输基因 (endolysosomal trafficking gene)，它可能在媒介DPR侵入细胞和在细胞之间的转播中起到重要作用。另一个受到关注的基因是Tmx2，当它被敲除时，几乎100%的细胞在DPR存在的环境下能够存活，而通常只有10%的细胞能够存活。Tmx2蛋白是在细胞内质网中的一种蛋白，它的功能还没有得到完全澄清。有研究认为它可能在媒介内质网对环境中应激因子的反应中起着重要作用，特别是它可能诱发细胞死亡。

在这项研究中使用的CRISPR筛选技术可被用来研究其它疾病的信号通路。目前该团队正在使用同样的技术研究其它由于毒性蛋白沉积造成的神经退行性疾病，包括亨廷顿病(Huntington’sdisease)，帕金森病 (Parkinson’s disease) 和阿兹海默病 (Alzheimer’s disease)等等。“我认为这是CRISPR筛选的一项非常令人兴奋的应用，而且它才刚刚开始，” 文章的资深作者、斯坦福大学的遗传学教授Michael Bassik博士说。

4. 倒时差很痛苦？解决困扰的新药快来了

在这个全球化的时代，跨国旅行成了商务人士的常态。然而跨时区的旅行会扰乱人的生物节律，让人白天精神不振，晚上又难以入眠。这样的状态既不利于工作，也不利于健康。日前，位于华盛顿的生物技术公司VandaPharmaceuticals宣布了一条好消息——其在研新药Hetlioz（Tasimelteon）在一项3期临床试验中取得了良好的结果，离获得批准又近一步。如果一切顺利，这款新药有望为全球数百万受时差困扰的人带来福音。

这次取得优秀临床结果的Hetlioz是一款褪黑素受体激动剂。在人体内，褪黑素激活其受体后能产生助眠的效果。Hetlioz等褪黑素受体激动剂能以类似的机理助人入眠。2014年，它曾得到美国FDA的批准，治疗“非24小时睡醒周期障碍”（Non-24-hour sleep–wake disorder）。这同样是一类睡眠周期出现紊乱的疾病。

在最新的研究中，VandaPharmaceuticals将倒时差困难定为了Hetlioz的主攻方向。在一项有318名健康志愿者参与的3期临床试验中，Hetlioz的疗效得到了证实。在试验中，这些志愿者提前8个小时上床睡觉，人为造成时差。研究表明，相较服用安慰剂的对照组，服用20mg Hetlioz的实验组志愿者，其总睡眠时长在2/3的试验天数里增加了60.3分钟，得到了显著改善，达到了预先设定的临床终点。此外，这款新药在多个次要临床终点里，也取得了显著的疗效——实验组的志愿者次日犯困情况有所改善，白天清醒程度也有所提高。

“我们对这项研究的结果非常满意。它表明Hetlioz能克服8小时的生物节律提前。这是显著改变，相当于从洛杉矶飞到伦敦，从华盛顿特区飞到莫斯科，从巴黎飞到东京，或是从伦敦飞到新加坡，” VandaPharmaceuticals的总裁兼首席执行官Mihael H. Polymeropoulos博士说道：“Hetlioz有望治疗倒时差难，为数百万旅行者提供显著的益处。”

参考资料:

[1] VoyagerTherapeutic's Parkinson's Trial Shows Positive Results

[2] PrevailTherapeutics Announces $75 Million Series A Financing to Advance Gene Therapiesfor Patients with Parkinson’s and Other Neurodegenerative Diseases

[3] CRISPRreveals possible ALS drug target

[4] VandaPharmaceuticals’ Hetlioz Shows Promise for Treating Jet Lag