药学实践杂志 

作者简介］周陈建

［摘要］帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究发现帕唑帕尼主要用于治疗肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌等疾病，并可能导致腹泻、高血压、头发褪色、恶心和厌食等不良反应。

［关键词］帕唑帕尼；临床应用；不良反应

帕唑帕尼（pazopanib） ，分子式：C２１H２３N７O２S ，分子量：４３７畅５２ ，其化学结构的３ 个主要组成部分是吲唑、嘧啶和终端苯环。目前报道帕唑帕尼主要用于肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等疾病的治疗，同时也发现帕唑帕尼可能导致腹泻、高血压、头发褪色、恶心和厌食等不良反应。本文主要对帕唑帕尼的临床应用和不良反应做一总结。

1帕唑帕尼的临床应用

许多导致肿瘤的因素是基于病理学细胞内信号转导，激活酪氨酸激酶起重要作用，包括调节细胞生长、分化、黏附、运动、死亡以及其他过程。酪氨酸激酶的突变和其细胞内信号转导通路的异常激活与肿瘤有一定因果关系［１］ 。科学家已针对这一因果关系研发出新一代阻止或抑制酪氨酸激酶活性的药物，为肿瘤治疗提供了一个毒性小、效率高的广阔空间［２ ］ 。帕唑帕尼（Votrient ，gw７８６０３４ ）是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对血管内皮生长因子受体（VEGFR-１ ，-２ ，-３）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-a ，-b）和干细胞因子受体（c-kit） ，具有直接的抗增殖作用和抗血管生成的特性［１ ］ 。

1 ．1肾细胞瘤

缺氧诱导因子（HIF）在转移性肾细胞癌（mRCC）中的过度表达与肿瘤血管生成存在相关性，其中就涉及血管内皮细胞生长因子（VEGF）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）［３］ 。

过往研究显示，帕唑帕尼作为以血管生成为靶点的药物可以改善转移性肾细胞癌患者的临床症状。Sternberg 使用帕唑帕尼治疗mRCC 患者，中位总生存期（OS）为２２ ．９ 个月，安慰剂组为２０ ．５ 个月［４］ 。Matrana 的研究结果支持在使用其他靶向治疗失败后可以使用帕唑帕尼，包括其他靶向VEGF酪氨酸激酶抑制剂［５ ］ 。因此，国家综合癌症网（NC-CN）发文称，帕唑帕尼是首选一线治疗透明细胞转移性肾细胞癌用药之一，效果良好，但是存在中等程度风险［６］ 。

在中、晚期和／或转移性肾细胞癌Ⅲ 期试验患者中，分别使用帕唑帕尼和舒尼替尼治疗发现，帕唑帕尼组患者的生活质量较高，且不良事件发生率较低［７］。在晚期透明细胞肾癌患者Ⅱ 期研究中，患者先接受舒尼替尼或贝伐单抗后再用帕唑帕尼治疗，发现帕唑帕尼产生２７％ 的客观反应率和７６％ 的疾病控制率，表明帕唑帕尼是治疗晚期肾透明细胞癌最有效的药物之一，应考虑用于早期单药治疗［８］。但是更多医学肿瘤学家调查表明，舒尼替尼仍是临床最常用的一线药物。因此，帕唑帕尼经常作为治疗mRCC 的三线治疗药物使用。尽管最适合的药物序列并没有被建立，但是序贯治疗对mRCC 患者确实是有利的。

1 ．2 卵巢癌

卵巢癌（OC）是导致女性死亡的第四大癌症类疾病。尽管做了大量的努力和评价不同临床试验化疗方案，但是过去多年间晚期卵巢疾病的临床治疗效果没有得到实质性提升［９］ 。同时，虽然大多数患者经过治疗病情得到控制，但是高达７０％的晚期OC 患者会复发。多个证据表明，血管再生成在OC 复发中发挥重要作用，抑制血管生成是治疗OC 的重要策略。

帕唑帕尼单药治疗OC ，具有良好的耐受性，其毒性与其他小分子、口服酪氨酸激酶血管生成抑制剂相似，在治疗复发性OC 病例中显示出单药治疗的良好前景。研究发现，与安慰剂组相比，帕唑帕尼增加无进展生存期，但是各组之间总生存期的差异无统计学意义［１０］ 。Pujade-Lauraine 的研究显示，每周用帕唑帕尼＋ 紫杉醇与只使用紫杉醇相比，可显著延长无进展生存期。此外，对同一患者使用帕唑帕尼＋紫杉醇（一组）与贝伐单抗＋ 紫杉醇（二组）疗效相近［１１ ］ 。Pignata 的研究表明，帕唑帕尼与紫杉醇联用作为治疗铂类耐药或难治复发性OC 是可行和有效的，Ⅲ 期临床试验结果值得进一步研究［１２ ］ 。

1 ．3 软组织肉瘤

按肿瘤部位不同，可以将肉瘤分为软组织肉瘤（STS）和原发性骨肉瘤（PBS） 。血小板衍生生长因子（PDGF）的主要病理是影响激活细胞的增殖和迁移，PDGF 已被证明参与肉瘤VEGF及其受体（VEGFR-２）的相互作用，在肿瘤进展中起至关重要的作用。考虑到血管生成在STS 发生发展中的重要作用，帕唑帕尼以血管生成途径为靶点治疗转移性STS 患者［ １３ ］ 。

1 ．4 脂肪肉瘤

脂肪肉瘤（DDLPS）中肿瘤细胞的存活和增殖依赖于新生血管以及其供应的氧气和营养物质，故血管生成阻断剂可抑制细胞增殖。在帕唑帕尼或以帕唑帕尼为主的联合治疗动物实验中发现，它能显著减少微血管密度（MVD）和总血管面积（TVA） 。这些变化表明，帕唑帕尼治疗肿瘤疾病时能显著抗血管生成和降低血流量［１４］。但是Li［１５］ 在研究中未观察到帕唑帕尼起到明显抑制蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的作用，而是推断帕唑帕尼对肿瘤细胞直接效应取决于肿瘤细胞中信号转导途径的酪氨酸激酶显性状态。因此，首次表明帕唑帕尼在DDLPS 异种移植模型（UZLX-STS５）的抗肿瘤活性主要是通过直接抑制血管生成。另外，该研究注意到，相比盐酸多柔比星（DOX）治疗UZLX-STS５ ，帕唑帕尼单药治疗时肿瘤体积变化不会出现显著差异，但联合治疗比帕唑帕尼单药治疗或DOX 治疗UZLX-STS５ 表现出更好的疗效，考虑DDLPS 作为一个高度异种肿瘤类型，这种不同的反应是预料之外的。

1 ．5 孤立性纤维性肿瘤

孤立性纤维性肿瘤（SFT）是一种罕见的晚期非脂肪细胞软组织肉瘤的亚型。在去分化SFT 的小鼠模型中，相比用贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼治疗，帕唑帕尼表现出最低的抗肿瘤活性（２１％ TVI） ，而瑞格菲尼是最为活跃的化合物（９５％ TVI） ，索拉非尼、贝伐单抗和舒尼替尼也明显活跃（分别是７８％、７０％ 和６５％ TVI） ，而阿西替尼活性一般（５１％ TVI）。通过对比治疗发现，上述抗血管增生药物可抑制细胞生长［１６ ］ 。另外，停药后观察肿瘤的再生情况，在酪氨酸激酶抑制剂中，帕唑帕尼和阿西替尼被认为是较不活跃的，舒尼替尼、索拉非尼和瑞格菲尼都较为活跃。Rob-inson［１７］ 研究表明，与临床前结果对比，临床数据证实了帕唑帕尼在SFT 的适度疗效，但在同一患者中发现帕唑帕尼对肿瘤大小的影响和减少肿瘤密度的效果显著降低（＜ ３０％ ） 。

1 ．6 神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤（NETs）包括两个不同的分化：胰岛细胞癌和类癌（原发部位在胰腺外）。有证据表明，生长抑素类似物能控制激素分泌过多的症状，也能减缓肿瘤的生长［１８ ］ 。相关实验表明，VEGF 途径抑制剂（帕唑帕尼）可能是NETs 的前沿治疗。帕唑帕尼是通过抑制VEGF而发挥治疗作用。Phan 的研究表明，晚期类癌和胰腺NETs 患者使用帕唑帕尼的耐受性良好，通过观察晚期胰腺NETs 患者的临床活动，结果表明帕唑帕尼对胰NETs 具有抗肿瘤活性。但是帕唑帕尼对晚期类癌的影响无法在研究结果的基础上进行全面评估［１９ ］ 。

胃肠胰腺NETs 比较罕见。最常见的NETs来自小肠（类癌）和胰腺（胰腺NETs） 。针对这些经常发生转移的肿瘤治疗，目标不是治愈而是控制症状或减慢肿瘤的生长。帕唑帕尼能控制２２％胰腺NETs 的相关症状，但是对类癌无效（无患者达到客观反应） 。这些发现与早期的研究是一致的［２０ ］ 。

1 ．7 转移性尿路上皮癌

在几种膀胱癌中，VEGF和PDGF 的表达起重要作用。选择性地抑制VEGF 和PDGF 增殖可能会发挥治疗作用。但是一些研究结果并没有表明帕唑帕尼作为单药治疗复２０１６发性尿路上皮癌有显著的临床活性。不过，抑制肿瘤血管生长仍是治疗膀胱癌的目标。在尿路上皮癌治疗中结合VEGF 抑制剂是一个有效的治疗策略。一项最近的研究表明，帕唑帕尼联合顺铂、吉西他滨和贝伐单抗展示出良好的治疗前景，反应率７２％、中位总生存期１９ 个月［ ２１ ］ 。

在非临床的血管生成模型中，帕唑帕尼以剂量依赖的方式抑制VEGF 血管生成，在各种人类肿瘤细胞移植小鼠的异种移植模型中，帕唑帕尼（２次／d）具有明显的抑制肿瘤细胞生长的作用。针对尿路上皮肿瘤血管生成的作用和VEGF基因表达的阳性率表明帕唑帕尼有治疗作用，帕唑帕尼作用于晚期或转移性尿路上皮癌患者，显示可能有抑制肿瘤生长的作用［ ２２ ］ 。

1 ．8 乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁女性的身心健康。乳腺癌脑转移瘤的常规治疗是保守治标，大多数情况下化疗是无效的。在癌症的发展中，PDGFRb 表达一直与血管生成活动有关。帕唑帕尼是一个多特异性的酪氨酸激酶抑制剂，在２３１-Br-her２ 脑转移模型系统上能阻止７３％ 的大脑转移瘤过度生长［２３ ］ 。Gril评估了帕唑帕尼对大脑神经炎症微环境的影响，治疗结果显示，可减少７０％ 的p７５１-PDGFRb 星形胶质细胞的数量（PZ０ ．０２３） ，表明其可能防止乳腺癌向脑转移发展。另外，Gril 用老鼠作为实验对象，使用帕唑帕尼２倍剂量时发现，可显著降低p-PDGFRb 星形胶质细胞的比例。在类似实验中，大量癌细胞的脑转移被明显阻止，在２３１-BR 模型系统已经测试了不同的化疗药物和分子治疗药物，发现帕唑帕尼一直是最有效的预防乳腺癌细胞转移的药物［２４ ］ 。

1 ．9 年龄相关性黄斑变性

年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期表现与脉络膜新生血管（CNV）有关，在大鼠体内，用帕唑帕尼治疗有阻止CNV 相关血管高水平的疗效［２５］。Grossniklaus 的研究表明，局部应用帕唑帕尼对CNV 有抗血管生成作用，这种效应可能归因于两种不同的机制：①抑制VEGF受体的酪氨酸激酶活性；② 下调VEGF 的表达，但两者不一定是相关联的［２６］ 。Yafai［２７ ］ 的试验数据表明帕唑帕尼是一种很有前途的血管生成抑制剂，在体内抑制CNV 生长，这个过程很大程度上归因于视网膜VEGF 分泌下调以及受损VEGF 的趋化性，该结果不仅指出了VEGF 作为病理性CNV 关键细胞因子的重要性，也提供了一种新的治疗方法。

2 帕唑帕尼的不良反应

2 ．1 高血压

帕唑帕尼治疗mRCC 患者耐受性良好，只有１２％ 的患者因为毒性反应而中断治疗，有８％的患者出现新发高血压，１４％ 的患者原先高血压病情加重［ ２８ ］ 。

帕唑帕尼治疗OC 最常见的不良事件是３ 级或４ 级，包括高血压、嗜中性粒细胞减少症、肝毒性、腹泻、血小板减少症和掌跖红斑等，其中约３３％的患者因为不良事件而中断治疗［１０ ］ 。

2 ．2 疲劳

在复发性尿路上皮癌患者中使用帕唑帕尼，有１７ ．１％ 的患者出现不良反应，最常见是与治疗相关的３ 级不良事件，包括疲劳（５％）［２９ ］ 。

2 ．3 腹泻

帕唑帕尼治疗转移性透明细胞癌会出现频繁的腹泻等不良反应，而使用舒尼替尼治疗时会出现黏膜炎和疲劳等。两者之间的无症状毒性比较，差异无统计学意义，２级和４ 级毒性更常见于舒尼替尼。帕唑帕尼治疗OC 时发现，２３％ 的患者因为不良事件而停止治疗，不良事件包括腹泻［３０］ 。

2 ．4其他

针对肾细胞癌的治疗结果显示，使用帕唑帕尼和舒尼替尼的患者有不同的不良事件发生。使用帕唑帕尼经常会有头发颜色变化（约３０％） 、体重减轻（约１５％ ） 、低血糖（约１５％ ）和肝酶异常（约６１％ ） ，而舒尼替尼有更频繁的疲劳（约６３％ ） 、手足综合征（约５０％ ）和血细胞减少（约７８％）［７ ］ 。

3结语与展望

帕唑帕尼对多种肿瘤疾病均有较为显著的疗效，包括肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌。同时发现帕唑帕尼会导致腹泻、高血压、头发褪色、恶心和厌食等不良反应。不断总结帕唑帕尼的临床应用和不良反应对临床合理用药具有重要意义。

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